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新興癌癥治療靶點:表觀遺傳調節(jié)因子BRD4

作者:admin信息來源:達科為日期:2018年01月05日打印字體:  
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BRD4(溴結構域蛋白4)是一種轉錄調節(jié)因子。研究發(fā)現(xiàn),BRD4在癌癥、自身免疫和炎癥性疾病中具有重要的作用1,2。 正常生理情況下,BRD4主要參與細胞周期過程中的基因表達調控,其可以與乙?;旧|結合,保持各種基因在細胞分裂循環(huán)過程中的穩(wěn)定表達 ,這種現(xiàn)象被稱為表觀遺傳記憶或基因轉錄的“書簽”2,7。 同時,BRD4在調控分化和發(fā)育中也起著關鍵作用2,4。 如果BRD4缺失,骨髓干細胞將不能分化成為B和T細胞2。 BRD4亦是MEFs或B細胞重編程為誘導多能干細胞過程中重新表達干細胞基因所必需的,在成骨細胞分化過程中BRD4也發(fā)揮重要作用。 綜上,BRD4在細胞周期調控和分化中的重要作用使其成為癌癥和免疫系統(tǒng)疾病的新興治療靶點。



溴結構域蛋白的BET家族的主要特征是它們都存在兩個溴結構域和一種超末端(ET)結構域2,6。其中,BRD4是研究較深入的。 BRD4具有四個主要的分子功能:(i)可以通過結合乙?;M蛋白維持染色質結構,這種活性是由它的N-末端結構域中的位點調控的; (ii)可以通過其HAT催化結構域發(fā)揮組蛋白乙酰轉移酶(HAT)活性2,6; (iii)絲氨酸激酶活性,主要作用于RNA pol II;(iv)C端結構域,可以發(fā)揮轉錄因子和復合物的結合和成核位點。研究發(fā)現(xiàn),BRD4常出現(xiàn)在幾種轉錄復合物,包括常見的輔因子調控子和P-TEFb 延伸因子6。 其C端結構域也可以調控BRD4與許多眾所周知的轉錄調節(jié)因子之間的相互作用,顯著的有:P-TEFb,MYC,NFκb 以及p532,4,6-8等。


最近,BRD4引人關注的是,研究發(fā)現(xiàn)它可能是潛在的癌癥治療靶點。因為,它在細胞周期中具有轉錄和表觀遺傳調控因子的重要作用。特別是,對于許多造血系統(tǒng)癌癥,它們依賴于恒定的BRD4活性來表達Myc2,3,5,7。實體瘤也與BRD4活性有關2。 臨床研究發(fā)現(xiàn),BRD4的失調與乳腺癌、結腸癌和前列腺癌有關7。有趣的是,人們發(fā)現(xiàn)了一種BRD4融合蛋白,BRD4-NUT,它在侵襲性的中線癌中被發(fā)現(xiàn)[2,7]。目前還不清楚BRD4是否在新陳代謝轉移中的作用。



Bethyl認識到BRD4在細胞周期調控和腫瘤發(fā)生中的重要性,研發(fā)了質量優(yōu)秀的BRD4抗體,以及許多其他相關蛋白質的抗體,以促進癌癥研究發(fā)展。

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